Fondé initialement par d'anciens résistants et déportés lyonnais, un premier musée s'installe au Muséum d'histoire naturelle pour ensuite prendre place dans l'ancienne École du Service de Santé Militaire, haut lieu de la Gestapo dès mars 1943.

Juillet 1987, Klaus Barbie est jugé coupable de crimes contre l'humanité et condamné à la réclusion criminelle à perpétuité par la cour d'assises du Rhône. Alors inédite en France, cette décision éclaire d'un jour nouveau le génocide et les crimes perpétrés par le régime nazi. Elle réveille également la mémoire collective des Lyonnais et précipite la création d'un établissement municipal dédié à l'histoire de la Résistance et de la Déportation.

Initié dès 1965 par d'anciens résistants et déportés, un premier musée existait, géré et animé par une association jusqu'en 1985. L'existence de ce lieu, l'engagement de ses fondateurs historiques et l'intérêt des collections qu'ils acceptent de confier à une instance publique, accompagnent l'élaboration du projet.

Le Centre d'Histoire de la Résistance et de la Déportation est inauguré le 15 octobre 1992 en présence du prix Nobel de la paix, déporté à Auschwitz et Buchenwald, Elie Wiesel. La déclaration qu'il avait livrée en qualité de témoin d'intérêt général au procès Barbie, enregistrée par lui, ne cesse depuis d'être diffusée dans le hall d'entrée du Centre d'Histoire.